欧洲权威核医学期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表了“一种新型⁶⁸Ga- NODAGA SNA006标记单域抗体靶向CD8+T细胞的显影剂即时PET成像的初步研究”（Pilot study of a novel nanobody 68 Ga‑NODAGA‑SNA006 for instant PET imaging of CD8+ T cells）的研究论文，该论文由苏州大学附属第一医院缪丽燕副院长团队牵头撰写，是一项使用⁶⁸Ga-NODAGA-SNA006（以下简称“SNA006) 联合PET/CT成像的临床前及首次人体研究，前沿性的探索了该创新型核素显影剂的有效性和安全性，同时在 PET/CT 成像中显示出了临床可行性。

《欧洲核医学与分子影像学杂志》最新影响因子为10.057，是欧洲核医学协会的官方杂志，旨在提供疾病功能、代谢和分子研究相关的核医学方面的文献信息。

免疫治疗的探索之路

近年来，免疫治疗方兴未艾，目前已上市的免疫检查点抑制剂适应症已覆盖超过20个瘤种。 据估计，只有平均25%的实体瘤患者和40-60%的淋巴瘤患者对当前的抗PD-1/PD-L1治疗有反应。出现这一结果的主要原因是“适应性免疫抵抗”（Adaptive immune resistance，AIR），所以对于AIR的研究至关重要。当前，免疫治疗已经进入了2.0的新时代，未来免疫治疗领域正在向着更加精准的方向发展，我们需要精准的筛选出优势人群，预测免疫治疗的疗效和预后。

6月14日，陈列平教授在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇文章，文章基于肿瘤免疫微环境(tumour immune microenvironment，TIME)提出了4种不同的类型，以更好地定义免疫状态，预测肿瘤对抗PD（L)1治疗的应答反应或耐药性。

如图所示，既有PDL1表达又有T细胞浸润，则为对PD（L)1治疗有应答的II型肿瘤。然而，TILs的存在，尤其是CD8+ T细胞，还没有被用作预测生物标志物来选择患者。但比如IV型肿瘤不存在T细胞浸润，抗PD（L)1治疗也不会产生反应，所以抗PD（L)1治疗的最初耐药不能仅根据PDL1阳性与否来确定，将TIL尤其是CD8+ T细胞用作预测生物标志物来选择患者尤其重要。

肿瘤免疫微环境中PDL1+或者CD8+表达水平具有时空异质性且易受治疗影响。目前，临床主要通过手术/活检获得肿瘤组织，对其中PDL1+/CD8+T的表达量进行检测。但通常受到取样和检测手段的影响，不能全面、精准的反映PDL1+/CD8+T细胞的水平。使用放射性同位素标记的单域抗体在体内成像可避免多次穿刺活检，能够实时、动态的监测全身和肿瘤内PDL1+/CD8+T细胞数量的变化，可能是未来评估PDL1+/CD8+在更大区域肿瘤表达的更好方法。此外，这种检测方式具有明显的临床价值：

1. 作为药效指标用在药物临床开发过程中筛选病人，增加药物上市的成功率。

2. 上市后为临床医生制定治疗方案提供准确的依据，预测患者能否在免疫治疗中真正获益。

3. 识别免疫不良反应(irAE)。

国际上关于CD8分子显影剂研究火爆，如美国ImaginAb公司的⁸⁹Zr crefmirlimab berdoxam产品–⁸⁹Zr标记minibody、靶向CD8+T细胞的分子显影剂，在完成Phase I后就和国际多个肿瘤免疫公司和放射性药物公司达成多项合作，涉及领域包括肿瘤疫苗、免疫激动剂、细胞治疗等。智核®生物开发的⁶⁸Ga标记单域抗体相比于ImaginAb的⁸⁹Zr标记minibody更具有优势，如下图：

⁶⁸Ga-NODAGA-SNA006试验数据

苏州智核®生物依托其特色的单域抗体技术平台，搭建了一系列放射性核素诊断与治疗药物，其中包括⁶⁸Ga标记单域抗体靶向CD8+T细胞的显影剂—SNA006。为了加快科研成果转化速度，提升产业科技创新水平，智核生物与苏州大学附属第一医院建立了苏州大学-智核生物放射性药物协同创新中心。研发团队针对SNA006成功的开展了临床前到临床的转化试验，试验评估了SNA006在啮齿动物肿瘤模型、灵长类动物和肺癌受试者中的首次人体PET/CT显像试验。

试验内容及结果如下：

1. 注射SNA006 1-2小时后快速显像

6只异种移植MC38-CD8(−)(左侧)和MC38-CD8(+)(右侧)的小鼠（见图3），经尾静脉注射2.28±0.07 MBq的SNA006，并进行动态PET成像。结果如图4a所示，SNA006经注射后迅速在MC38-CD8(+)肿瘤中积累，而在MC38-CD8(−)肿瘤中几乎看不到。随着时间增加，MC38-CD8+/MC38-CD8−肿瘤的摄取量比例逐渐增加。从1小时为9.31±0.27，4小时为42.19±21.54(图4b)。

2. SNA006具有高的探针灵敏度和IHC的相关性

图5a显示了SNA006在接种不同比例的MC38-CD8+细胞的肿瘤模型的成像效果，总体趋势是MC38-CD8+细胞比例高的肿瘤对SNA006的摄取量高。进一步的分析显示，SNA006的肿瘤摄取量与肿瘤内CD8表达的平均密度之间存在定量的线性关系（R²=0.9668，P<0.0001）。

3. 有效的靶向性和高度的特异性

两只食蟹猴均注射了45-55 MBq 的SNA006后，其中一只注射25 μg/kg的SNA006-GSC，另外一只注射150μg/kg的SNA006-GSC，给药后立即进行PET/CT成像（图6）。结果显示，SNA006主要保留在CD8丰富的组织中，如脾脏、骨髓和淋巴结，而在CD8贫乏的组织中，如大脑、肺部和肌肉，吸收率较低。当SNA006-GSC剂量从25到150μg/kg增加时，脾脏的浓度减少了90%以上。这说明SNA006在体内具有良好的CD8靶向性和特异性性能。

4. 首次人体试验数据：安全，高质量显像

在PET成像过程中或注射SNA006后的一周内，没有发现任何志愿者出现不良事件。脾脏显示出最高的放射性积聚，其次是膀胱，与临床前结果一致。第三位受试者肿瘤病灶最大，SNA006PET成像有明显的异质性。IHC染色也证实了CD8在肿瘤病变和癌旁组织中的表达（如图7 d-i)，这表明SNA006 PET成像对于量化CD8的表达具有很高的敏感性。

展望

在全球肿瘤免疫治疗火热的大背景下，有越来越多的循证证据表明CD8+肿瘤浸润淋巴细胞是预测患者对免疫治疗应答反应重要的生物标志物。更为重要的是，由于CD8+T细胞的表达异质性特点及临床实际中患者需多次穿刺活检取样的痛点问题，这种无创式的放射性核素显影剂的临床意义变得愈发重要，更能满足临床患者真正需求。此外，CD8+T细胞显影剂可以应用的领域如下图所示：

近两年，国内核药企业研发投入增长强劲，核药赛道受到越来越多的临床核医学专家及肿瘤免疫专家的关注。此项研究数据的发布预示着未来会有更多临床专家和药企进行合作探索。有专家表示：免疫治疗已逐渐成为继化疗、靶向治疗后更加主流的治疗方式，传统免疫组化检测CD8+T细胞的方式（IHC)虽为金标准，但弊端明显，如有创的取样方式、只能检测局部肿瘤组织、不能反映肿瘤异质性等问题，亟需要能够解决上述问题的新型检测手段。上述数据的公布给予了临床一定的数据参考，也显示了PET/CT显影方式的临床可行性，相信未来会有更多的临床专家进行更加深入的探索。此外，我们非常期待该产品能够尽快推至临床I-III期试验，造福更多的患者。