36氪   2022-04-11 07:30

诊断与治疗“两条腿”走路。

“核”一直是一个让人生畏的字眼，但核素在日常工业生产和生活中，却又不可或缺。其中医院也许是距离我们最近的利用核技术的地方。核医学在疾病诊断、治疗和药物研发领域广泛应用，譬如，日常体检中检查一个人是否感染了幽门螺杆菌，医生大多会使用碳14（C14）呼气试剂盒，C14便是一种核素，这就属于核医学范畴。

核医学，用一句话概括，就是通过放射性核素示踪技术在医学诊断和治疗中无创、精准、靶向性的应用。排查肿瘤，探寻转移，疗效监测，靶向治疗……核医学在临床诊疗过程中发挥着巨大的作用。核医学领域主要分成诊断和治疗两块，包括了核医学设备和核药，后者一般指含放射性核素的，用于临床诊断或治疗的化学、生物制剂及其他核素标记药物制剂。

在国内，因为强管控和高技术壁垒，核药“原料”——医用同位素（譬如钼-99、碘-131、碘-125）基本依赖进口。但鉴于其在临床上的巨大潜力，核药也将孕育出百亿美金的市场，未来发展可期。

以跨国制药企业诺华（Novartis）生产的治疗神经内分泌肿瘤创新核药Lutathera（lutetium Lu 177 dotatate）为例来看，去年它已交出了“年销售额5亿美金”的漂亮答卷，有专业机构预测今年销售额将超过10亿美金，行业为之振奋；另外，诺华的另一款“核药”——治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的靶向放射性配体疗法177Lu-PSMA-617，也于2022年3月23日获得FDA批准上市，商品名为Pluvicto。相较之下，国内在该领域还十分空白。

创新核药“先行军”

36氪近期接触到的苏州智核生物便是国内研发创新核药的先行军，其首个治疗产品重组人促甲状腺素注射液（SNA001）目前已完成临床III期试验，近期会递交BLA，预计最快明年能获批上市。目前，公司专业化的销售团队也将搭建完成，为公司首个核医学领域产品SNA001的上市做好准备。

据悉，SNA001是对标Genzyme公司研发的重组人促甲状腺素（rhTSH）药物Thyrogen，它已于1998年在美国获批上市，主要用于分化型甲状腺癌术后的辅助治疗。

目前国际公认的分化型甲状腺癌治疗金标准为“甲状腺切除手术＋放射性碘治疗＋促甲状腺激素替代抑制治疗+长期随访”。rhTSH可安全、快速提升人体血清促甲状腺素水平，避免了停服甲状腺激素产生的不良反应，因此被诸多相关的临床指南推荐作为碘131治疗前与随访复查检测中停服甲状腺激素时的替代疗法，2021年和2014年中国发布的两版甲状腺癌诊疗指南也将其写入其中，但因为各种原因，Thyrogen至今未进入中国大陆地区使用。

这也让智核生物创始人兼CEO须涛博士意识到了这类药物在国内的巨大空白，随即利用其在重组蛋白领域的开发经验启动了rhTSH的研发，即前文提及的SNA001，以此为基础他在2015年创立了智核生物，定位于专注核医药领域的创新公司。

虽是如此，SNA001本质上还与智核生物想要突出的创新放射性药物概念有所不同。

对此，须涛向36氪解释到：首先，SNA001在临床上非常急需且空白，市场潜力非常大，加上公司的先发优势，靠这个品种就能形成很好的销售额，缓解因巨额研发带来的经营压力；其次，通过这个产品公司团队经历了从零到药物BLA的完整过程，研发实力得到了充分的历练；最后，因为SNA001用在核医学场景下，它帮助公司积累了核医学科领域的专家资源，现在已有20多家临床中心，“这些都会是公司后续发展的宝贵财富”。

核药-类似ADC的创新靶向药

据须涛介绍，智核生物专注的“核药”其实是以纳米抗体螯合放射性同位素，通过抗体与人体中对应抗原的结合靶向到肿瘤特定部位，通过螯合不同的同位素发挥诊断或治疗的功效。

通俗地来理解，放射性药物的分子结构其实跟ADC（抗体药物偶联物）的分子结构类似，大多以前体、linker和同位素组成。使用不同的医用同位素，可以具备显像或治疗等不同功能，部分同位素兼备两种功能。

ADC则是一类由单克隆抗体、细胞毒性药物以及将两者连接起来的链接子组成的新型靶向药物，其利用抗体的靶向性将细胞毒性分子选择性地输送到肿瘤细胞，在发挥抗癌作用的同时，避免对健康细胞产生影响。作为一种强效抗癌药物，ADC已成为继PD-1之后又一热门研究方向，截至目前全球已有14个ADC药物上市。

不同结构的前体对后续药物的开发有着重大影响。据介绍，目前放射性药物最常用的前体是小分子多肽，由于其分子量较小、血液半衰期较短、代谢通过肾脏等因素，所以它的肿瘤穿透能力较强、血液毒副作用较低，但具有一定的肾脏毒性；此外，小分子多肽还难以筛选到高亲和力、高特异性的分子。

另外，还有一种常用前体是抗体，普通抗体由于分子量较大，导致其组织穿透性差，多量滞留于血液中，如果用于治疗则可能导致血液毒性；而且抗体的半衰期长（可达数天)，影响图像质量且导致检测间隔长，但比较容易筛选到高亲和力、高特异性的分子。

以纳米抗体作为前体则不同，纳米抗体集合了小分子多肽和抗体两者的优势：在既能有较强的穿透能力下，也能筛选到相对高亲和力、高特异性的分子。

须涛表示，智核生物的独特之处便在于应用了纳米抗体，由于其较小的分子量，因而具备更强的肿瘤穿透能力——普通抗体需经过2-3天才能聚集到肿瘤部位，而纳米抗体仅1-2个小时就可以进入肿瘤，完成全身目标抗原的监测，且特异性高。

不过，虽然纳米抗体分子量较小，用作治疗仍会给肾脏带来一些毒副作用。对此，智核生物开发了SmartSDBC（表面定点偶联），SmartPaa（预存抗体抵抗技术），SmartRel（肾脏刷状缘可酶切连接子）三大技术平台。其中，SmartRel技术可以在药物进入肾脏时将同位素切下，这样一来同位素进入膀胱代谢，将大大降低对肾脏产生的毒性。

须涛表示，一旦这些平台全部搭建完备，团队便可针对所有成熟靶点去做放射性药物开发，“已上市的很多抗体药物或者ADC药物所针对的靶点，我们都可以去开发”。比如目前针对Her-2靶点有很多在研ADC药物，其中最前沿的要数第三代ADC药物DS-8201，但它也会产生耐药性，针对此种情况，放射性药物还可以做补充增强效果。

而这也和放射性药物的作用机制有关：其一，它是把同位素通过前体运输到肿瘤的表面或者内部，从而对肿瘤粒细胞实行物理杀伤；其二，因为辐射是有半径的，在辐射半径以内哪怕肿瘤粒细胞上没有相应抗原，它也能通过交叉火力效应杀伤更多阳性或阴性的肿瘤细胞，这是其他药物所不具备的。这也意味着，在其它药物无效或者耐药的情况下，放射性药物仍有可能发挥作用。

诊断与治疗“两条腿”走路

治疗之外，诊断也是智核生物的重要阵地。根据诊疗一体化的理念，须涛表示，公司的开发点思路是“先治疗、后显像”，因为“如果治疗初步有效果，就需要针对同样分子再开发诊断产品，用于筛选合适的病人”。

据须涛介绍，放射性药物用于诊断对标的是“穿刺+免疫组化”，放射性药物用于诊断能实现无创、实时、动态、全身抗原水平的观察发现，从而能及时发现转移的病灶，获取各个病灶在不同空间、不同时间的抗原的表达水平，是比较全面的技术。

基于其重要应用价值，公司自研了两款放射显影剂产品。其中之一便是针对PD-1治疗的免疫检查点放射显影剂-SNA002，“在如何筛选治疗人群、采用哪种治疗模式，是用单药还是联用，还是用放化疗，治疗的剂量、时机即周期，包括治疗的不良反应，疗效的评价、随访等方面，它都可以作为很好的指导工具”，目前该产品已获得FDA的临床试验批准。与之类似地，智核生物还开发了一款针对CD8靶点的放射显影剂产品。须涛透露，这款产品目前已经有“非常漂亮”的临床前和临床数据，正处在推进IND的过程中。

值得参考的是，目前美国一家imaginAB公司便因在研的分子影像产品和罗氏、诺华、拜耳等肿瘤免疫大药企签署了订单，侧面反映了上述这类工具的潜在价值。

此外，智核生物还在今年年初“Lisence-in”了一款瑞典Hober biotech公司的⁹⁹ᵐTc/⁶⁸Ga标记Her-2靶点放射性显影剂ADAPT6，指向乳腺癌的早期诊断。

据悉，ADAPT6是使用⁹⁹ᵐTc/⁶⁸Ga标记的支架蛋白，可与肿瘤细胞表面的Her-2（乳腺癌患者接受治疗的重要靶点）特异性结合，通过SPECT/PET-CT的方式，实时、动态显影体内所有肿瘤的Her-2表达水平，整个过程无创伤、临床操作简便，仅需数小时病人即可拿到显影的结果。相较于传统检测方式大约1-2周才能出具的检测报告，大大增加了患者获得及时治疗的机会。

考虑到核药房建设的问题，须涛表示，在诊断方面，公司用的是镓-68新型同位素和镥-177同位素，前者不需要核药房，后者因为半衰期更长（7到8天），建2-3个核药房全国配送即可满足公司需求。

如今在远大医药、智核生物、先通医药、纽瑞特医疗等一众企业的努力和诺华带来的“行业强心针”下，核医学已成为资本关注的小焦点。以智核生物为例，它已累计获得4轮融资，成为核医学领域的重要参与者，公司也即将启动新一轮融资。

不过，须涛也表示，目前核医学也存在与其它技术创新领域同样的问题，即产业配套落后、行业重视程度不够等问题，但随着时间的推进，这些问题未来都能迎刃而解。